Das Mikrobiom in Aktion - Wie der Darm den Körper regiert

Jan S. Suchodolski & Teresa Schmidt, Texas

Die Bedeutung des gesunden Mikrobioms. Das intestinale Mikrobiom spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gesundheit, indem es die Verdauung unterstützt, die Immunabwehr reguliert und vor der Ansiedlung von Pathogenen schützt (1). Die intestinalen Mikroorganismen produzieren eine Vielzahl an Metaboliten, welche zusammenfassend als “Metabolom” bezeichnet werden. Diese werden direkt von den Darmbakterien gebildet oder von Nahrungs- (z.B. Ballaststoffe) und Wirts-Stoffwechselprodukten (z.B. Gallensäuren) umgewandelt (2, 3).

Nährstoffe aus der Nahrung werden von dem Wirt aufgespalten und über Transporter im Darmepithel absorbiert (4, 5). Ein Teil der Nährstoffe wird von den Mikroorganismen umgewandelt. Ballaststoffe aus der Nahrung werden fermentiert (z.B. Faecalibacterium), was zur Bildung von ausschließlich durch Bakterien produzierten kurzkettigen Fettsäuren (Short-Chain Fatty Acids, SCFAs) führt (3, 6). Diese dienen als lokale und systemische Energiequelle, haben eine antiinflammatorische Wirkung, stärken die Darmbarriere und regulieren die Darmmotilität (7-9). Eine Umstellung auf ein ballaststoffreiches oder hochverdauliches Futtermittel kann die Nährstoffverfügbarkeit im Darm verändern und sich auf die Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms auswirken (5, 10).

Die bakterielle Umwandlung von Gallensäuren ist ein weiterer wichtiger Stoffwechselweg und essentiell für die Aufrechterhaltung einer normalen Darmflora (11). In der Leber gebildete primäre Gallensäuren werden in den Darm sezerniert und unterstützen die Verdauung von Fetten. Der Großteil der Gallensäuren wird reabsorbiert, nur ein kleiner Anteil gelangt in den Dickdarm (5, 11). Dort werden sie durch Peptoacetobacter (ehemals Clostridium) hiranonis , den wichtigsten Gallensäuren-Umwandler bei Hunden und Katzen, in sekundäre Gallensäuren umgewandelt (12, 13). Sie wirken als Signalmoleküle, sind entzündungshemmend und unterdrücken das Wachstum von potenziellen Pathogenen (z.B. Clostridium difficile) (14-16).

Dysbiose

Das intestinale Mikrobiom interagiert mit seiner Umgebung, bestehend aus dem Darmlumen, der Mukusschicht, dem Darmepithel und dem Immunsystem (11). Veränderungen in diesen Bereichen können die mikrobielle Zusammensetzung beeinflussen und zu einer Dysbiose führen (Abb. 1) (11). Eine intestinale Dysbiose ist gekennzeichnet durch eine verminderte Vielfalt der Mikroorganismen und/oder Verschiebungen in der Häufigkeit bestimmter Bakterien (17). Sie kann ein frühzeitiger Hinweis auf eine gestörte Darmgesundheit bei chronischen Enteropathien sein und sollte im Zusammenhang mit einer klinischen Anamnese, einer allgemeinen Untersuchung und ergänzenden diagnostischen Verfahren umfassend beurteilt werden (11).

Mikrobiom Analyse

Obwohl das intestinale Mikrobiom eine Vielzahl an unterschiedlichen Bakterien umfasst, kann es auf eine begrenzte Anzahl an funktionell wichtigen Bakterien im gesunden Patienten eingegrenzt werden (18-20). Durch die Beteiligung an entscheidenden metabolischen Prozessen im Darm unterstützen diese einen gesunden Wirtsstoffwechsel und können als Indikator der intestinalen Gesundheit dienen (Abb. 2) (13). Zudem gibt es Bakterien, die mit einer Dysbiose assoziiert sein können (z.B. E. coli und C. perfringens) und im gesunden Zustand nur in geringen Mengen auftreten (13, 21, 22). Ein weiterer Marker ist der Anstieg an milchsäurebildenden Bakterien (z.B. Streptokokken, Lactobacillus, Enterococcus und Bifidobacterium) als Folge einer verstärkten Fermentation unverdauter Nahrungsbestandteile und Absinken des luminalen pH-Wertes (23).

Der Dysbiose-Index (DI) ermöglicht eine validierte und zuverlässige Beurteilung des Mikrobioms von einzelnen Hunden und Katzen in der klinischen Praxis (19, 24, 25). Mit quantitativer PCR wird das Vorkommen der representativen funktionell wichtigen Bakterien mit Referenzintervallen ermittelt und in einem Gesamtwert (DI) zusammengefasst (Abb. 3). Die Interpretation des DI-Wertes sollte immer im Zusammenhang mit den funktionell wichtigen Bakterien erfolgen, insbesondere mit P. hiranonis (5, 12, 13, 26). Veränderungen des Mikrobioms bei akuten Darmerkrankungen sind in der Regel mild und selbstlimitierend. Der DI befindet sich dabei in der Norm oder ist nur gering erhöht und P. hiranonis bleibt erhalten (21, 27). Die mit chronischer Enteropathie (CE) assoziierte Dysbiose ist typischerweise langanhaltend (Monate/Jahre) und zeigt einen deutlich erhöhten DI und eine Verminderung von P. hiranonis. Medikamente können sich durch ihren Einfluss auf das Mikrobiom auf den DI auswirken (z.B. Antibiotika wie Metronidazol und Tylosin oder Omeprazol) (28-30). Eine induzierte Dysbiose normalisiert sich bei der Mehrzahl der Tiere innerhalb einiger Wochen wieder, jedoch kann es bei manchen Tieren zu einer persistierenden Dysbiose kommen (31).

Pathophysiologie der chronischen Enteropathie

Die chronische Enteropathie ist eine multifaktoriell bedingte Erkrankung und wird durch mikrobielle, immunologische und strukturelle Veränderungen hervorgerufen (5). Die Dysbiose, die bei chronischer Enteropathie (CE) auftritt, spiegelt funktionelle Veränderungen im Darm wider und trägt ebenso zu ihnen bei (5). Zusätzlich spielen strukturelle Veränderungen, wie die chronische Umgestaltung (Remodellierung) des Darmepithels, eine wichtige Rolle (Abb. 4). Die CE ist bei vielen Tieren mit einem Dysmetabolismus von Gallensäuren assoziiert, wobei P. hiranonis eine zentrale mikrobielle Funktion erfüllt. Durch sein verringertes Vorkommen und folglich eine geringere Gallensäureumwandlung kann die Entstehung einer Dybiose begünstigt werden (28, 35). Durch strukturellen Umbau des Darmepithels nimmt die Anzahl der Gallensäuretransporter im Bürstensaum ab, was zusätzlich den Dysmetabolismus fördert (36).

Neuste Studien deuten darauf hin, dass Malabsorption von Kohlenhydraten ebenfalls an der Pathopysiologie der CE beteiligt ist. Hunde mit CE zeigen eine signifikant verringerte Transporter-Dichte in den Darmkrypten, was die erhöhte Konzentration von transporterabhängigen Kohlenhydraten im Kot von manchen Hunden und Katzen mit CE und einem erhöhten DI erklären könnte (13, 37).

Eine erhöhte Ausscheidung von bestimmten Lipiden scheint ebenfalls im Zusammenhang mit intestinalen Erkrankungen zu stehen. In Kotproben von erkankten Hunden (akute hämorrhagische Diarrhö, CE mit/ohne Proteinverlust-Enteropathie) und Katzen (CE) wurden erhöhte Konzentrationen an langkettigen Fettsäuren (Nervonsäure, Arachidonsäure) und Cholesterol nachgewiesen (22, 38-41). Die Lipide können ein Indikator für eine Schädigung der Darmmukosa sein, da sie aus oberflächlichen Zellmembranen oder tieferliegenden Nervenfasern freigesetzt werden. Langkettingen Fettsäuren haben eine proinflammatroische Wirkung und können zu erhöhter Motilität sowie osmotischer Diarrhö beitragen (42). Nach der Behandlung und trotz klinischer Remission bildeten sich diese Veränderungen nur teilweise zurück, was auf eine subklinische Krankheitsaktivität hinweist, die die häufigen Rückfälle bei CE erklären könnte (39).

Früherkennung der chronischen Enteropathie

Die Einnahme von Antibiotika ist ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung von chronischen Darmerkankungen beim Menschen (43). Neben Breitband-Antibiotika können auch Parvovirus-Infektionen oder akute hämorrhagische Diarrhö die Entstehung von chronischen Darmerkrankungen beim Hund begünstigen (44-46). Die Verabreichung von Metronidazol an gesunde Katzen zeigte dadurch ausgelöste lang anhaltende Veränderungen im intestinalen Mikrobiom (erhöhter DI, verminderter P. hiranonis) und Metabolom (Veränderungen von Gallensäuren, Laktat und kurzkettigen Fettsäuren) (31).

Dass chronische Enteropathien mit einer präklinischen Phase einhergehen und biologische Veränderungen beim Menschen bereits Jahre vor der Diagnose auftreten ist wohlbekannt, die genauen Ursachen und Zusammenhänge sind jedoch nur unzureichend verstanden (47, 48). Die subklinischen Veränderungen im intestinalen Mikrobiom und Metabolom können als wichtiger Baustein zur Früherkennung dienen. Ein frühzeitiges Erkennen und die zeitnahe Behandlung könnten den klinischen Verlauf der Erkrankung verbessern.

Therapie & Fazit

Es ist wichtig, zwischen milder und schwerer Dysbiose zu unterscheiden und die zugrunde liegenden Ursachen zu identifizieren, da sich dies maßgeblich auf die Therapie und Prognose des Patienten auswirkt. Ein stark erhöhter DI deutet auf ausgeprägte funktionelle und strukturelle Veränderungen im Darm hin und bedarf eines multimodalen Therapieansatzes, der die primäre gastrointestinale Erkrankung und die begleitende Dysbiose behandelt. Als erste Maßnahme sollte eine Futterumstellung erfolgen, welche je nach Bedarf durch die Gabe von Ballaststoffen, Probiotika, fäkalen Mikrobiota-Transplantationen (FMT), Immunmodulationen und in seltenen Fällen Antibiotika ergänzt wird (11).

Die chronische Enteropathie zeichnet sich durch eine häufig über Monate oder Jahre persistierende Dysbiose aus, die selbst bei klinischer Remission bestehen bleibt. Diese reflektiert die zugrunde liegende und fortbestehende intestinale Funktionsstörung, welche durch chronische Mukosaschäden, Malabsorption und eine beeinträchtigte mikrobielle Funktion charakterisiert ist. Trotz klinischer Remission bestehen diese Abnormalitäten weiterhin (39). Futterumstellungen und eine Behandlung mit Kortikosteroiden können die Symptomatik durch eine Modifizierung des mikrobiellen Substrats und eine entzündungshemmende Wirkung verbessern (15, 49-51). Jedoch ist die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) die einzige Behandlung, die zuverlässig zu einer raschen Verbesserung der Dysbiose führt und den DI häufig innerhalb weniger Tage senkt, insbesondere bei antibiotikainduzierter Dysbiose (52-54). Die zugrunde liegenden hochgradigen Veränderungen können jedoch nicht vollständig geheilt werden und so tritt bei manchen Patienten die Dysbiose erneut auf oder besteht fort. In besonders schweren Fällen kann es daher notwendig sein, multiple FMTs zu verabreichen, um die Hunde in klinischer Remission zu halten (55).

Take Home Message

• Bei der chronischen Enteropathie treten funktionelle und strukturelle Veränderungen im Darm auf, welche durch eine Dysbiose widergespielt und ebenso verursacht werden.
• Der Dysbiose-Index (DI) ermöglicht eine zuverlässige Beurteilung des Mikrobioms von Hunden und Katzen in der klinischen Praxis.
• Ein stark erhöhter Dysbiose-Index (DI) deutet auf eine ausgeprägte intestinale Funktionsstörung hin, die häufig eines multimodalen Therapieansatzes mit wiederholten Interventionen bedarf, da die Veränderungen selbst bei klinischer Remission bestehen bleiben.